Клексан 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл раствор для инъекций шприц 9 шт.
Лекарственная форма
Прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета раствор.
Состав
Состав на один шприц
Активное вещество: Эноксапарин натрия (Евр.Ф., НД фирмы) 40 мг*
Растворитель: Вода для инъекций (Евр.Ф.) до 0,4 мл
* - масса рассчитана на основании содержания используемого эноксапарина натрия (теоретическая активность 100 анти-Ха МЕ/мг).
Фармакотерапевтическая группа
антикоагулянтное средство прямого действия
Фармакодинамика
Характеристика
Эноксапарин натрия - низкомолекулярный гепарин со средней молекулярной массой около 4500 дальтон: менее 2000 дальтон - <20%, от 2000 до 8000 дальтон - >68%, более 8000 дальтон - <18%. Эноксапарин натрия получают щелочным гидролизом бензилового эфира гепарина, выделенного из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи. Его структура характеризуется восстанавливающимся фрагментом 2-О-сульфо-4-енпиразиносуроновой кислоты и восстанавливающимся фрагментом 2-N,6- О-дисульфо-Б-глюкопиранозида. Структура эноксапарина натрия содержит около 20% (в пределах от 15% до 25%) 1,6-ангидропроизводного в восстанавливающемся фрагменте полисахаридной цепи.
Фармакодинамика
В очищенной системе in vitro эноксапарин натрия обладает высокой анти- Ха активностью (примерно 100 МЕ/мл) и низкой анти-IIа или антитромбиновой активностью (примерно 28 МЕ/мл). Эта антикоагулянтная активность действует через антитромбин III (АТ-ТТТ), обеспечивая антикоагулянтную активность у людей. Кроме анти-Ха/IIа активности, также выявлены дополнительные антикоагулянтные и противовоспалительные свойства эноксапарина натрия как у здоровых людей и пациентов, так и на моделях животных. Это включает АТ-ТТТ зависимое ингибирование других факторов свертывания как фактор VIIа, активацию высвобождения ингибитора пути тканевого фактора (ПТФ), а также снижение высвобождения фактора Виллебранда из эндотелия сосудов в кровоток. Эти факторы обеспечивают антикоагулянтный эффект эноксапарину натрия в целом.
При использовании его в профилактических дозах он незначительно изменяет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), практически не оказывает воздействия на агрегацию тромбоцитов и на степень связывания фибриногена с рецепторами тромбоцитов.
Анти-IIа активность в плазме примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-IIа активность наблюдается примерно через 3-4 часа после подкожного введения и достигает 0,13 МЕ/мл и 0,19 МЕ/мл после повторного введения 1 мг/кг массы тела при двукратном введении и 1,5 мг/кг массы тела при однократном введении, соответственно.
Средняя максимальная анти-Ха активность плазмы наблюдается через 3-5 часов после подкожного введения препарата и составляет примерно 0,2; 0,4; 1,0 и 1,3 анти-Ха МЕ/мл после подкожного введения 20, 40 мг и 1 мг/кг и 1,5 мг/кг соответственно.
Фармакокинетика
Фармакокинетика эноксапарина в указанных режимах дозирования носит линейный характер. Вариабельность внутри и между группами пациентов низкая. После повторного подкожного введения 40 мг эноксапарина натрия один раз в сутки и подкожного введения эноксапарина натрия в дозе 1,5 мг/кг массы тела один раз в сутки у здоровых добровольцев равновесная концентрация достигается ко 2 дню, причем площадь под фармакокинетической кривой в среднем на 15% выше, чем после однократного введения. После повторных подкожных введений эноксапарина натрия в суточной дозе 1 мг/кг массы тела два раза в сутки равновесная концентрация достигается через 3-4 дня, причем площадь под фармакокинетической кривой в среднем на 65% выше, чем после однократного введения, и средние значения максимальных концентраций составляют соответственно 1,2 МЕ/мл и 0,52 МЕ/мл.
Биодоступность эноксапарина натрия при подкожном введении, оцениваемая на основании анти-Ха активности, близка к 100%.
Объем распределения анти-Ха активности эноксапарина натрия составляет примерно 5 л и приближается к объему крови.
Эноксапарин натрия является препаратом с низким клиренсом. После внутривенного введения в течение 6 часов в дозе 1,5 мг/кг массы тела среднее значение клиренса анти-Ха в плазме составляет 0,74 л/час.
Выведение препарата носит монофазный характер с периодами полувыведения 4 часа (после однократного подкожного введения) и 7 часов (после многократного введения препарата).
Эноксапарин натрия, в основном, метаболизируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью. Выведение через почки активных фрагментов препарата составляет примерно 10% от введенной дозы, и общая экскреция активных и неактивных фрагментов составляет примерно 40% от введенной дозы. Возможна задержка выведения эноксапарина натрия у пожилых пациентов в результате снижения функции почек с возрастом.
Отмечено уменьшение клиренса эноксапарина натрия у больных со сниженной функцией почек. После повторного подкожного введения 40 мг эноксапарина натрия один раз в сутки происходит увеличение активности анти-Ха, представленной площадью под фармакокинетической кривой у больных с незначительным (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и умеренным (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) нарушением функции почек. У больных с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.) площадь под фармакокинетической кривой в состоянии равновесия в среднем на 65% выше при повторном подкожном введении 40 мг препарата один раз в сутки.
У людей с избыточной массой тела при подкожном введении препарата клиренс несколько меньше. Если не делать поправку дозы с учетом массы тела больного, то после однократного подкожного введения 40 мг эноксапарина натрия анти-Ха активность будет на 50% выше у женщин с массой тела менее 45 кг и на 27% выше у мужчин с массой тела менее 57 кг по сравнению с пациентами с обычной средней массой тела.
Показания
- Профилактика венозных тромбозов и эмболий при хирургических вмешательствах, особенно при ортопедических и общехирургических операциях.
- Профилактика венозных тромбозов и эмболий у больных, находящихся на постельном режиме, вследствие острых терапевтических заболеваний, включая острую сердечную недостаточность и декомпенсацию хронической сердечной недостаточности (III или IV класс NYHA), острую дыхательную недостаточность, а также при тяжелых острых инфекциях и острых ревматических заболеваниях в сочетании с одним из факторов риска венозного тромбообразования (см. "Особые указания").
- Лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без тромбоэмболии легочной артерии.
- Профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа (обычно при продолжительности сеанса не более 4-х часов).
- Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.
- Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов, подлежащих медикаментозному лечению или последующему чрезкожному коронарному вмешательству.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины.
- Активное большое кровотечение, а также состояния и заболевания, при которых имеется высокий риск развития кровотечения: угрожающий аборт, аневризма сосудов головного мозга или расслаивающая аневризма аорты (за исключением случаев проведения хирургического вмешательства по этому поводу), недавно перенесенный геморрагический инсульт, неконтролируемое кровотечение, тромбоцитопения в сочетании с положительным тестом в условиях in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии эноксапарина натрия.
- Не рекомендуется применение препарата Клексан® с целью профилактики тромбообразования у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца (недостаточность клинического опыта применения).
- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью:
Состояния, при которых имеется потенциальный риск развития кровотечения:
- нарушения гемостаза (в т.ч., гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда и др.), тяжелый васкулит;
- язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки или другие эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в анамнезе;
- недавно перенесенный ишемический инсульт;
- неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;
- диабетическая или геморрагическая ретинопатия;
- тяжелый сахарный диабет;
- недавно перенесенная или предполагаемая неврологическая или офтальмологическая операции;
- проведение спинальной или эпидуральной анестезии (потенциальная опасность развития гематомы), спинномозговая пункция (недавно перенесенная);
- недавние роды;
- эндокардит бактериальный (острый или подострый);
- перикардит или перикардиальный выпот;
- почечная и/или печеночная недостаточность;
- внутриматочная контрацепция (ВМК);
- тяжелая травма (особенно центральной нервной системы), открытые раны на больших поверхностях;
- одновременный прием препаратов, влияющих на систему гемостаза;
- гепарин-индуцированная тромбоцитопения (в анамнезе) в сочетании с тромбозом или без него.
У компании отсутствуют данные по клиническому применению препарата Клексан® при следующих заболеваниях: активный туберкулез, лучевая терапия (недавно перенесенная).
Беременность и лактация:
Сведений о том, что эноксапарин натрия проникает через плацентарный барьер во время второго триместра беременности у человека, нет. Отсутствует соответствующая информация относительно первого и третьего триместров беременности. Так как отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин, а исследования на животных не всегда прогнозируют реакцию на введение эноксапарина натрия во время беременности у человека, применять его во время беременности следует только в тех случаях, когда имеется настоятельная необходимость его применения, установленная врачом. Неизвестно, выделяется ли неизмененный эноксапарин натрия в грудное молоко у человека. Следует прекратить грудное вскармливание во время лечения матери препаратом Клексан®.
Способ применения и дозы
За исключением особых случаев (см. ниже подразделы "Лечение инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, медикаментозное или с помощью чрескожного коронарного вмешательства" и "Профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа"), эноксапарин натрия вводится глубоко подкожно. Инъекции желательно проводить в положении пациента "лежа". При использовании предварительно заполненных шприцев на 20 мг и 40 мг во избежание потери препарата перед инъекцией не надо удалять пузырьки воздуха из шприца. Инъекции следует проводить поочередно в левую или правую переднелатеральную или заднелатеральную поверхность живота.
Иглу необходимо ввести на всю длину вертикально (не сбоку) в кожную складку, собранную и удерживаемую до завершения инъекции между большим и указательным пальцами. Складку кожи отпускают только после завершения инъекции.
Не следует массировать место инъекции после введения препарата. Предварительно заполненный одноразовый шприц готов к применению. Препарат нельзя вводить внутримышечно!
Профилактика венозных тромбозов и эмболий при хирургических вмешательствах, особенно при ортопедических и общехирургических операциях
Пациентам с умеренным риском развития тромбозов и эмболий (например, абдоминальные операции) рекомендуемая доза препарата Клексан® составляет 20 мг или 40 мг один раз в сутки подкожно. Первую инъекцию следует сделать за 2 ч до хирургического вмешательства.
Пациентам с высоким риском развития тромбозов и эмболий (например, при ортопедических операциях) препарат рекомендуется в дозе 40 мг один раз в сутки подкожно, с введением первой дозы за 12 ч до хирургического вмешательства, или в дозе 30 мг два раза в сутки с началом введения через 12-24 ч после операции.
Длительность лечения препаратом Клексан® в среднем составляет 7-10 дней. При необходимости терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется риск развития тромбоза и эмболии, и до тех пор, пока пациент не перейдет на амбулаторный режим.
При ортопедических операциях может быть целесообразно после начальной терапии продолжение лечения путем введения препарата Клексан® в дозе 40 мг один раз в сутки в течение 3-х недель.
Особенности применения препарата Клексан® при спинальной/эпидуральной анестезии, а также при процедурах коронарной реваскуляризации, описаны в разделе "Особые указания".
Профилактика венозных тромбозов и эмболий у пациентов, находящихся на постельном режиме вследствие острых терапевтических заболеваний Рекомендуемая доза препарата Клексан® составляет 40 мг один раз в сутки, подкожно, как минимум в течение 6-ти дней. Терапию следует продолжать до полного перехода пациента на амбулаторный режим (максимально в течение 14 дней).
Лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без тромбоэмболии легочной артерии
Препарат вводится подкожно из расчета 1,5 мг/кг массы тела один раз в сутки или 1 мг/кг массы тела два раза в сутки. У пациентов с осложненными тромбоэмболическими нарушениями препарат рекомендуется применять в дозе 1 мг/кг два раза в сутки.
Длительность лечения в среднем составляет 10 дней. Следует сразу же начать терапию непрямыми антикоагулянтами, при этом лечение препаратом Клексан® необходимо продолжать до достижениятерапевтического антикоагулянтного эффекта (значения МНО [Международного Нормализованного Отношения] должны составлять 2,0¬3,0).
Профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа
Рекомендуемая доза препарата Клексан® составляет в среднем 1 мг/кг массы тела. При высоком риске развития кровотечения дозу следует снизить до 0,5 мг/кг массы тела при двойном сосудистом доступе или до 0,75 мг при одинарном сосудистом доступе.
При гемодиализе препарат Клексан® следует вводить в артериальный участок шунта в начале сеанса гемодиализа. Одной дозы, как правило, достаточно для четырехчасового сеанса, однако при обнаружении фибриновых колец при более продолжительном гемодиализе можно дополнительно ввести препарат из расчета 0,5-1 мг/кг массы тела.
Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q
Препарат Клексан® вводится из расчета 1 мг/кг массы тела каждые 12 ч, подкожно, при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты в дозе 100-325 мг один раз в сутки.
Средняя продолжительность терапии составляет, как минимум, 2 дня и продолжается до стабилизации клинического состояния пациента. Обычно введение препарата продолжается от 2-х до 8-ми дней.
Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, медикаментозное или с помощью чрескожного коронарного вмешательства
Лечение начинают с однократного внутривенного болюсного введения эноксапарина натрия в дозе 30 мг. Сразу же после него подкожно вводят эноксапарин натрия в дозе 1 мг/кг массы тела. Далее препарат назначают подкожно по 1 мг/кг массы тела каждые 12 ч (максимально 100 мг эноксапарина натрия для каждой из первых двух подкожных инъекций, затем - по 1 мг/кг массы тела для оставшихся подкожных доз, то есть, при массе тела более 100 кг, разовая доза может превышать 100 мг).
У пациентов 75 лет и старше не применяется начальное внутривенное болюсное введение. Препарат вводят подкожно в дозе 0,75 мг/кг каждые 12 ч (максимально 75 мг эноксапарина натрия для каждой из первых двух подкожных инъекций, затем - по 0,75 мг/кг массы тела для оставшихсяподкожных доз, то есть при массе тела более 100 кг, разовая доза может превышать 75 мг).
При комбинации с тромболитиками (фибрин-специфическими и фибрин-неспецифическими) эноксапарин натрия должен вводиться в интервале от 15 мин до начала тромболитической терапии и до 30 мин после нее. Как можно скорее после выявления острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, пациентам необходимо назначить одновременно ацетилсалициловую кислоту и, если нет противопоказаний, прием ацетилсалициловой кислоты (в дозах 75-325 мг) следует продолжать ежедневно в течение не менее 30 дней.
Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Клексан® составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара (если период госпитализации составляет менее 8 дней).
Внутривенное болюсное введение эноксапарина натрия должно проводиться через венозный катетер. Эноксапарин натрия не должен смешиваться или вводиться вместе с другими лекарственными препаратами. Для того чтобы избежать присутствия в инфузионной системе следов других лекарственных препаратов и их взаимодействия с эноксапарином натрия венозный катетер должен промываться достаточным количеством 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы до и после внутривенного болюсного введения эноксапарина натрия. Эноксапарин натрия может безопасно вводиться с 0,9 % раствором натрия хлорида и 5 % раствором декстрозы.
Для проведения болюсного введения 30 мг эноксапарина натрия при лечении острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST из стеклянных шприцев 60 мг, 80 мг и 100 мг удаляют лишнее количество препарата с тем, чтобы в них оставалось только 30 мг (0,3 мл). Доза 30 мг может непосредственно вводиться внутривенно.
Для проведения внутривенного болюсного введения эноксапарина натрия через венозный катетер могут использоваться предварительно заполненные шприцы для подкожного введения препарата 60 мг, 80 мг и 100 мг. Рекомендуется использовать шприцы 60 мг, так как это уменьшает количество удаляемого из шприца препарата. Шприцы 20 мг не используются, так как в них недостаточно препарата для болюсного введения 30 мг эноксапарина натрия. Шприцы 40 мг не используются, так как на них отсутствуют деления и поэтому невозможно точно отмерить количество в 30 мг.
У пациентов, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство, в случае, если последняя подкожная инъекция эноксапарина натрия была проведена менее чем за 8 ч до раздувания введенного в место сужения коронарной артерии баллонного катетера, дополнительного введения эноксапарина натрия не требуется. Если же последняя подкожная инъекция эноксапарина натрия проводилась более чем за 8 ч до раздувания баллонного катетера, следует произвести дополнительное внутривенное болюсное введение эноксапарина натрия в дозе 0,3 мг/кг.
Для повышения точности дополнительного внутривенного болюсного введения малых объемов в венозный катетер при проведении чрескожных коронарных вмешательств рекомендуется развести препарат до концентрации 3 мг/мл. Разведение раствора рекомендуется проводить непосредственно перед введением.
Для получения раствора эноксапарина натрия с концентрацией 3 мг/мл с помощью предварительно заполненного шприца 60 мг рекомендуется использовать емкость с инфузионным раствором 50 мл (то есть с 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы). Из емкости с инфузионным раствором с помощью обычного шприца извлекается и удаляется 30 мл раствора. Эноксапарин натрия (содержимое шприца для подкожного введения 60 мг) вводится в оставшиеся в емкости 20 мл инфузионного раствора. Содержимое емкости с разведенным раствором эноксапарина натрия осторожно перемешивается. Для введения с помощью шприца извлекается необходимый объем разведенного раствора эноксапарина натрия, который рассчитывается по формуле:
Объем разведенного раствора = Масса тела пациента (кг) х 0,1 или с помощью представленной ниже таблицы.
Объемы, которые должны вводиться внутривенно после разведения
Масса тела пациента [кг] Необходимая доза (0,3 мг/кг) [мг] Необходимый для введения объем раствора, разведенного до концентрации 3 мг/мл
45 13,5 4,5
50 15 5
55 16,5 5,5
60 18 6
65 19,5 6,5
70 21 7
75 22,5 7,5
80 24 8
85 25,5 8,5
90 27 9
95 28,5 9,5
100 30 10
Режим дозирования у особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
За исключением лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (смотри выше) для всех других показаний снижения доз эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста, если у них отсутствует нарушение функции почек, не требуется.
Пациенты с нарушениями функции почек
Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) Доза эноксапарина натрия снижается в соответствии с представленными ниже таблицами, так как у этих пациентов отмечается увеличение системной экспозиции (продолжительности действия) препарата.
При применении препарата с лечебной целью рекомендуется следующая коррекция режима дозирования:
Обычный режим дозирования Режим дозирования при тяжелой почечной недостаточности
1 мг/кг массы тела подкожно два раза в сутки 1 мг/кг массы тела подкожно один раз в сутки
1,5 мг/кг массы тела подкожно один раз в сутки 1 мг/кг массы тела подкожно один раз в сутки
Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов моложе 75 лет
Однократно внутривенное болюсное введение 30 мг плюс 1 мг/кг массы тела подкожно; с последующим подкожным введением в дозе 1 мг/кг массы тела два раза в сутки (максимально 100 мг для каждой из двух первых подкожных инъекций) Однократно внутривенное болюсное
введение 30 мг плюс 1 мг/кг массы
тела подкожно; с последующим
подкожным введением в дозе 1 мг/кг
массы тела один раз в сутки
(максимально 100 мг только для
первой подкожной инъекции)
Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов 75 лет и старше
0,75 мг/кг массы тела подкожно
два раза в сутки без начального
внутривенного болюсного
введения (максимально 75 мг
для каждой из двух первых
подкожных инъекций) 1 мг/кг массы тела подкожно один раз
в сутки без начального внутривенного
болюсного введения (максимально
100 мг только для первой подкожной
инъекции)
При применении препарата с профилактической целью у пациентов с умеренным риском развития тромбоэмболических осложнений рекомендуется коррекция режима дозирования, представленная в таблице ниже.
Обычный режим дозирования Режим дозирования при тяжелой почечной недостаточности
40 мг подкожно один раз в сутки 20 мг подкожно один раз в сутки
20 мг подкожно один раз в сутки 20 мг подкожно один раз в сутки
Рекомендованная коррекция режима дозирования не применяется при гемодиализе.
При легком (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и умеренном (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) нарушении функции почек
Коррекции дозы не требуется, однако пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача.
Пациенты с нарушениями функции печени
В связи с отсутствием клинических исследований, препарат Клексан® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени.
Побочные действия
Изучение побочных эффектов эноксапарина натрия проводилось у более чем 15000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, из них у 1776 пациентов - при профилактике венозных тромбозов и эмболий при общехирургических и ортопедических операциях; у 1169 пациентов - при профилактике венозных тромбозов и эмболий у пациентов, находящихся на постельном режиме, вследствие острых терапевтических заболеваний; у 559 пациентов - при лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без тромбоэмболии легочной артерии; у 1578 пациентов - при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q; у 10176 пациентов - при лечении инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Режим введения эноксапарина натрия отличался в зависимости от показаний. При профилактике венозных тромбозов и эмболий при общехирургических и ортопедических операциях или у пациентов, находящихся на постельном режиме, вводилось 40 мг подкожно один раз в сутки. При лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, пациенты получали эноксапарин натрия из расчета 1 мг/кг массы тела подкожно каждые 12 ч или 1,5 мг/кг массы тела подкожно один раз в сутки. При лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q доза эноксапарина натрия составляла 1 мг/кг массы тела подкожно каждые 12 ч, а в случае инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST проводилось внутривенное болюсное введение 30 мг с последующим введением 1 мг/кг массы тела подкожно каждые 12 ч.
Нежелательные реакции были классифицированы по частоте возникновения следующим образом: очень частые (?1/10), частые (?1/100 - <1/10), нечастые (?1/1000 - <1/100), редкие (?1/10000 - <1/1000), очень редкие (<1/10000), или частота неизвестна (по имеющимся данным частоту встречаемости нежелательной реакции оценить не представляется возможным). Нежелательные реакции, наблюдавшиеся после выхода препарата на рынок, были отнесены к частоте "частота неизвестна".
Нарушения со стороны сосудов
Кровотечения
В клинических исследованиях кровотечения были наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями. К ним относились большие кровотечения, наблюдавшиеся у 4,2 % пациентов (кровотечение считалось большим, если оно сопровождалось снижением содержания гемоглобина на 2 г/л и более, требовало переливания 2 или более доз компонентов крови; а также, если оно было забрюшинным или внутричерепным). Некоторые из этих случаев были летальными.
Как и при применении других антикоагулянтов при применении эноксапарина натрия возможно возникновение кровотечения, особенно при наличии факторов риска, способствующих развитию кровотечения, при проведении инвазивных процедур или применении препаратов, нарушающих гемостаз (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
При описании кровотечений ниже знак "*" означает указание на следующие виды кровотечений: гематома, экхимозы (кроме развившихся в месте инъекции), раневые гематомы, гематурия, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения.
Очень частые
Кровотечения* при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее.
Частые
Кровотечения* при профилактике венозных тромбозов у пациентов, находящихся на постельном режиме, и при лечении нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q и инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.
Нечастые
Забрюшинные кровотечения и внутричерепные кровоизлияния у пациентов при лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, а также при лечении инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.
Редкие
Забрюшинные кровотечения при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.
Тромбоцитопения и тромбоцитоз
Очень частые
Тромбоцитоз (количество тромбоцитов в периферической крови более 400х109/л) при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее.
Частые
Тромбоцитоз при лечении пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
Тромбоцитопения при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, а также при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST.
Нечастые
Тромбоцитопения при профилактике венозных тромбозов у пациентов, находящихся на постельном режиме, и при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.
Очень редкие
Иммунно-аллергическая тромбоцитопения при лечении пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
Другие клинически значимые нежелательные реакции вне зависимости от показаний - эти нежелательные реакции, представленные ниже, сгруппированы по системно-органным классам, даны с указанием определенной выше частоты их возникновения и в порядке уменьшения их тяжести.
Нарушения со стороны иммунной системы
Частые
Аллергические реакции.
Редкие
Анафилактические и анафилактоидные реакции (см. также ниже подраздел "Данные, полученные после выхода препарата на рынок").
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень частые
Повышение активности "печеночных" ферментов, главным образом, повышение активности трансаминаз, более чем в три раза превышающее верхнюю границу нормы).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Частые
Крапивница, зуд, эритема.
Нечастые
Буллезный дерматит.
Общие расстройства и нарушения в месте инъекции
Частые
Гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, отек в месте инъекции, кровотечение, реакции повышенной чувствительности, воспаление, образование уплотнений в месте инъекции.
Нечастые
Раздражение в месте инъекции, некроз кожи в месте инъекции.
Лабораторные и инструментальные данные
Редкие
Гиперкалиемия.
Данные, полученные после выхода препарата на рынок
Следующие нежелательные реакции отмечались во время постмаркетингового применения препарата Клексан®. Об этих побочных реакциях имелись спонтанные сообщения, и их частота была определена как "частота неизвестна" (не может быть установлена по имеющимся данным).
Нарушения со стороны иммунной системы
Анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок.
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль.
Нарушения со стороны сосудов
При применении эноксапарина натрия на фоне спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции отмечались случаи развития спинальной гематомы (или нейроаксиальной гематомы). Эти реакции приводили к развитию неврологических нарушений различной степени тяжести, включая стойкий или необратимый паралич (см. раздел "Особые указания").
Нарушения со стороны крови или лимфатической системы
Геморрагическая анемия.
Случаи развития иммунно-аллергической тромбоцитопении с тромбозом; в некоторых случаях тромбоз осложнялся развитием инфаркта органов или ишемии конечностей (см. раздел "Особые указания", подраздел "Контроль количества тромбоцитов в периферической крови".
Эозинофилия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
В месте инъекции может развиться кожный васкулит, некроз кожи, которым обычно предшествует появление пурпуры или эритематозных папул (инфильтрированных и болезненных). В этих случаях терапию препаратом Клексан® следует прекратить.
Возможно образование твердых воспалительных узелков-инфильтратов в месте инъекций препарата, которые исчезают через несколько дней и не являются основанием для отмены препарата.
Алопеция.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Гепатоцеллюлярное поражение печени.
Холестатическое поражение печени.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Остеопороз при длительной терапии (более трех месяцев).
Передозировка
Случайная передозировка Клексана при внутривенном, экстракорпоральном или подкожном применении может привести к геморрагическим осложнениям. При приеме внутрь даже больших доз всасывание препарата маловероятно.
Антикоагулянтные эффекты можно, в основном, нейтрализовать путем медленного внутривенного введения протамина сульфата, доза которого зависит от дозы введенного Клексана. Один мг (1 мг) протамина сульфата нейтрализует антикоагулянтный эффект одного мг (1 мг) Клексана (см. информацию о применении солей протамина), если эноксапарин натрия вводился не более, чем за 8 часов до введения протамина. 0,5 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг Клексана, если с момента введения последнего прошло более 8 часов или при необходимости введения второй дозы протамина. Если же после введения эноксапарин натрия прошло 12 и более часов, введения протамина не требуется. Однако, даже при введении больших доз протамина сульфата, анти-Ха активность Клексана полностью не нейтрализуется (максимально на 60%).
Лекарственное взаимодействие
Препарат Клексан® нельзя смешивать с другими препаратами!
При одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (салицилатами системного действия, ацетилсалициловой кислотой, нестероидными противовоспалительными средствами [включая кеторолак], декстраном с молекулярной массой 40 кДа, тиклопидином и клопидогрелом, системными глюкокортикостероидами, тромболитиками или антикоагулянтами, другими антитромбоцитарными препаратами [включая антагонисты гликопротеина IIb/IIIa]), возрастает риск развития кровотечения (см. "Особые указания").
Особые условия
Общие
Низкомолекулярные гепарины не являются взаимозаменяемыми, так как они различаются по процессу производства, молекулярной массе, специфической анти-Ха активности, единицам дозирования и режиму дозирования, с чем связаны различия в их фармакокинетике и биологической активности (антитромбиновая активность и взаимодействие с тромбоцитами). Поэтому требуется строго выполнять рекомендации по применению для каждого препарата, относящегося к классу низкомолекулярных гепаринов.
Кровотечение
Как и при применении других антикоагулянтов, при введении препарата Клексан® возможно развитие кровотечений любой локализации (см. раздел "Побочное действие"). При развитии кровотечения необходимо найти его источник и назначить соответствующее лечение.
Кровотечения у пациентов пожилого возраста
При применении препарата Клексан® в профилактических дозах у пациентов пожилого возраста не отмечено увеличения риска развития кровотечений.
При применении препарата в терапевтических дозах у пациентов пожилого возраста (особенно в возрасте 80 лет и старше) существует повышенный
риск развития кровотечений. Рекомендуется проведение тщательного наблюдения за состоянием таких пациентов (см. раздел "Фармакокинетика" и раздел "Способ применения и дозы", подраздел "Пациенты пожилого возраста").
Одновременное применение других препаратов, влияющих на гемостаз
Рекомендуется, чтобы применение препаратов, влияющих на гемостаз (салицилатов, в том числе ацетилсалициловой кислоты, нестероидных противовоспалительных препаратов, включая кеторолак; декстрана с молекулярной массой 40 кДа, тиклопидина, клопидогрела; глюкокортикостероидных препаратов, тромболитиков, антикоагулянтов, антиагрегантов, включая антагонисты гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa), было прекращено до начала лечения эноксапарином натрия, за исключением случаев, когда их применение является необходимым. Если показаны комбинации эноксапарина натрия с этими препаратами, то следует проводить тщательное клиническое наблюдение и мониторинг соответствующих лабораторных показателей.
Почечная недостаточность
У пациентов с нарушением функции почек существует риск развития кровотечения в результате увеличения системной экспозиции эноксапарина натрия.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) отмечается значительное увеличение экспозиции эноксапарина натрия, поэтому рекомендуется проводить коррекцию дозы как при профилактическом, так и терапевтическом применении препарата. Хотя не требуется проводить коррекцию дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин или 50-80 мл/мин), рекомендуется проведение тщательного контроля состояния таких пациентов (см. разделы "Фармакокинетика" и "Способ применения и дозы", подраздел "Пациенты с почечной недостаточностью").
Низкая масса тела
Отмечалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия при его профилактическом применении у женщин с массой тела менее 45 кг и у мужчин с массой тела менее 57 кг, что может приводить к повышенному риску развития кровотечений. Рекомендуется проведение тщательного контроля состояния таких пациентов.
Пациенты с ожирением
Пациенты с ожирением имеют повышенный риск развития тромбозов и эмболий. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия в профилактических дозах у пациентов с ожирением (ИМТ более 30 кг/м ) до конца не определена и нет общего мнения по коррекции дозы. Этих пациентов следует внимательно наблюдать на предмет развития симптомов и признаков тромбозов и эмболий.
Контроль количества тромбоцитов в периферической крови
Риск развития антитело-опосредованной гепарин-индуцированной тромбоцитопении существует и при применении низкомолекулярных гепаринов. Если развивается тромбоцитопения, то ее обычно выявляют между 5-м и 21-м днями после начала терапии эноксапарином натрия. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать количество тромбоцитов в периферической крови до начала лечения препаратом Клексан® и во время его применения. При наличии подтвержденного значительного снижения количества тромбоцитов (на 30-50 % по сравнению с исходным показателем) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на другую терапию.
Спинальная/эпидуральная анестезия
Описаны случаи возникновения нейроаксиальных гематом при применении препарата Клексан®при одновременном проведении спинальной/эпидуральной анестезии с развитием длительно существующего или необратимого паралича. Риск возникновения этих явлений снижается при применении препарата в дозе 40 мг или ниже. Риск повышается при применении более высоких доз препарата Клексан®, а также при использовании постоянных катетеров после операции, или при одновременном применении дополнительных препаратов, влияющих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Риск также повышается при травматически проведенной или повторной спинномозговой пункции или у пациентов, имеющих в анамнезе указания на перенесенные операции в области позвоночника или деформацию позвоночника.
Для снижения возможного риска кровотечения, связанного с применением эноксапарина натрия и проведением эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии необходимо учитывать фармакокинетический профиль препарата (см. раздел "Фармакокинетика"). Установку или удаление катетера лучше проводить при низком антикоагулянтном эффекте эноксапарина натрия, однако точное время для достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у разных пациентов неизвестно. Установка или удаление катетера должны проводиться спустя, как минимум, 12 ч после введения более низких доз препарата Клексан® (20 мг один раз в сутки, 30 мг один или два раза в сутки, 40 мг один раз в сутки) и, как минимум, через 24 ч после введения более высоких доз препарата Клексан® (0,75 мг/кг массы тела два раза в сутки, 1 мг/кг массы тела два раза в сутки, 1,5 мг/кг массы тела один раз в сутки). В эти временные точки все еще продолжает выявляться анти-Ха активность препарата, и отсрочки по времени не являются гарантией того, что развития нейроаксиальной гематомы удастся избежать. Пациентам, получающим эноксапарин натрия в дозах 0,75 мг/кг массы тела два раза в сутки или 1 мг/кг массы тела два раза в сутки, при таком (двукратном в течение суток) режиме дозирования, не следует вводить вторую дозу, для того чтобы увеличить интервал перед установкой или заменой катетера. Точно так же, следует рассмотреть вопрос о возможности отсрочки введения следующей дозы препарата, как минимум, на 4 ч, исходя из оценки соотношения польза/риск (риск развития тромбоза и кровотечений при проведении процедуры, с учетом наличия у пациентов факторов риска). Однако дать четкие рекомендации по времени введения следующей дозы эноксапарина натрия после удаления катетера не представляется возможным. Следует учитывать, что у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин выведение эноксапарина натрия замедляется. Поэтому, у данной категории пациентов следует рассмотреть вопрос об удвоении времени от момента удаления катетера: как минимум, 24 ч для более низких доз эноксапарина натрия (30 мг один раз в сутки) и, как минимум, 48 ч для более высоких доз (1 мг/кг массы тела в сутки).
Если по назначению врача применяется антикоагулянтная терапия во время проведения эпидуральной/спинальной анестезии или люмбальной пункции, необходимо постоянное наблюдение за пациентом для выявления любых неврологических симптомов, таких как боли в спине, нарушение сенсорных и моторных функций (онемение или слабость в нижних конечностях), нарушение функции кишечника и/или мочевого пузыря. Пациента необходимо проинструктировать о необходимости немедленного информирования врача при возникновении вышеописанных симптомов. При подозрении на симптомы, характерные для гематомы спинного мозга, необходимы срочная диагностика и лечение, включая, при необходимости, декомпрессию спинного мозга.
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения
С особой осторожностью препарат Клексан® следует применять у пациентов, в анамнезе которых имеются сведения о гепарин-индуцированной тромбоцитопении в сочетании с тромбозом или без него. Риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении может сохраняться в течение нескольких лет. Если анамнестически предполагается наличие гепарин-индуцированной тромбоцитопении, то тесты на агрегацию тромбоцитов in vitro имеют ограниченное значение при прогнозировании риска ее развития. Решение о применении препарата Клексан® в таком случае можно принимать только после консультации с соответствующим специалистом.
Чрескожная коронарная ангиопластика
С целью минимизации риска кровотечения, связанного с инвазивной сосудистой инструментальной манипуляцией при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, эти процедуры следует проводить в интервалах между введением препарата Клексан®. Это необходимо для того, чтобы достигнуть гемостаза после проведения чрескожного коронарного вмешательства. При использовании закрывающего устройства интродьюсер бедренной артерии может быть удален немедленно. При применении мануальной (ручной) компрессии интродьюсер бедренной артерии следует удалить через 6 ч после последней внутривенной или подкожной инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия продолжается, то следующую дозу следует вводить не ранее, чем через 6-8 ч после удаления интродьюсера бедренной артерии. Необходимо следить за местом введения интродьюсера, чтобы своевременно выявить признаки кровотечения и образования гематомы.
Пациенты с механическими искусственными клапанами сердца
Применение препарата Клексан® для профилактики тромбообразования у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца изучено недостаточно. Имеются отдельные сообщения о развитии тромбоза клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца на фоне терапии эноксапарином натрия для профилактики тромбообразования. Оценка этих сообщений ограничена из-за наличия конкурирующих факторов, способствующих развитию тромбоза искусственных клапанов сердца, включая основное заболевание, и из-за недостаточности клинических данных.
Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца
Применение препарата Клексан® для профилактики тромбообразования у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца изучено недостаточно. В клиническом исследовании беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца при применении эноксапарина натрия в дозе 1 мг/кг массы тела два раза в сутки для уменьшения риска тромбозов и эмболий, у 2-х из 8-ми женщин образовались тромбы, приведшие к блокированию клапанов сердца и к смерти матери и плода.
Имеются отдельные постмаркетинговые сообщения о тромбозе клапанов сердца у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших лечение эноксапарином для профилактики тромбообразования.
Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца имеют высокий риск развития тромбоза и эмболии.
Лабораторные тесты
В дозах, применяемых для профилактики тромбоэмболических осложнений, препарат Клексан®существенно не влияет на время кровотечения и показатели свертывания крови, а также на агрегацию тромбоцитов или на связывание их с фибриногеном.
При повышении дозы может удлиняться АЧТВ и активированное время свертывания крови. Увеличение АЧТВ и активированного времени свертывания не находятся в прямой линейной зависимости от увеличения антикоагулянтной активности препарата, поэтому нет необходимости в их мониторинге.
Профилактика венозных тромбозов и эмболий у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями, находящихся на постельном режиме
В случае развития острой инфекции, острых ревматических состояний профилактическое применение эноксапарина натрия оправдано только, если вышеперечисленные состояния сочетаются с одним из нижеперечисленных факторов риска венозного тромбообразования:
- возраст более 75 лет;
- злокачественные новообразования;
- тромбозы и эмболии в анамнезе;
- ожирение;
- гормональная терапия;
- сердечная недостаточность;
- хроническая дыхательная недостаточность.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами:
Препарат Клексан® не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Температура хранения
от 2? до 25?
Организация, уполномоченная на принятие претензий
Санофи Россия АО