Лиофилизат: белый с желтоватым оттенком порошок.

Приготовленный раствор: прозрачная жидкость от бесцветного до слегка желтоватого цвета.

Когенэйт^® ФС представляет собой стерильный, стабильный, очищенный, непирогенный высушенный концентрат, изготовленный с использованием технологии рекомбинантных ДНК.

Когенэйт^® ФС предназначен для использования в терапии классической гемофилии (гемофилии А) и вырабатывается клетками почек детенышей хомячков (ВНК), в которые был введен ген человеческого фактора свертывания крови VIII (FVIII). Среда клеточной культуры содержит раствор белков плазмы человека (HPPS) и рекомбинантный инсулин, однако не содержит белков, полученных из животных источников. Когенэйт^® ФС — это высокоочищенный гликопротеин, состоящий из нескольких пептидов, включая один с молекулярной массой 80 кД и различные расширенные субъединицы с молекулярной массой 90 кД. Он обладает такой же биологической активностью, что и фактор VIII, получаемый из плазмы крови человека.

Процесс очистки включает этап вирусной инактивации эффективным растворителем/детергентом в дополнение к классическим методам очистки с помощью ионообменной хроматографии, иммуноаффинной хроматографии с моноклональными антителами, наряду с другими хроматографическими этапами, предназначенными для очистки рекомбинантного фактора VIII и удаления заражающих веществ.

Кроме того, производственный процесс исследовался на предмет его способности снижать инфективность экспериментального агента трансмиссионной губчатой энцефалопатии (ТГЭ), который рассматривался в качестве модели агентов болезни Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ) и варианта БКЯ. Было показано, что ряд отдельных этапов производства и подготовки исходного сырья в процессе изготовления Когенэйта^® ФС снижает инфективность этой экспериментальной модели агента. Этапы сокращения инфективности ТГЭ включали этап разделения фракции II + III в растворе белков плазмы человека (6,0 log₁₀), и этап анионообменной хроматографии (3,6 log₁₀). Данные исследования дают разумную гарантию того, что низкая степень инфективности агента БКЯ/варианта БКЯ, если бы она присутствовала в исходном материале, была бы устранена.

Введение Когенэйта^® ФС обеспечивает увеличение содержания фактора VIII в плазме крови и временно устраняет дефект коагуляции у больных гемофилией А (наследственная кровоточивость, характеризующаяся недостаточной активностью специфического белка плазмы, VIII фактора свертывания крови).

В каждом флаконе Когенэйта^® ФС содержится указанное на этикетке количество рекомбинантного фактора VIII в международных единицах (МЕ). 1 МЕ, согласно установленному ВОЗ стандарту для фактора свертывания крови человека VIII, приблизительно равна уровню активности фактора VIII в 1 мл пула свежей плазмы человека.

Среднее восстановление активности фактора VIII, измеренное через 10 мин после инфузии, у Когенэйта^® ФС составило (2,1±0,3) %/МЕ/кг.

Средний биологический Т_1/2 у содержащего сахарозу рекомбинантного фактора VIII (rFVIII-FS) был равен приблизительно 13 ч и сходен с Т_1/2 антигемофильного фактора (АГФ), получаемого из плазмы крови человека. Когенэйт ФС укорачивал АЧТВ. Восстановление активности фактора rFVIII-FS и его Т_1/2 не изменялись спустя 24 нед лечения только этим препаратом, что указывает на сохранение эффективности и на отсутствие формирования антител к фактору VIII. Среднее восстановление активности фактора VIII, измеренное через 10 мин после введения дозы rFVIII-FS 37 пациентам (через 24 нед лечения rFVIII-FS), составило 2,1 %/МЕ/кг, что не отличалось от показателя восстановления активности фактора VIII, который определялся на исходном уровне, а также через 4 и 12 нед лечения.

Профилактика и лечение эпизодов кровотечений при гемофилии А.

известная повышенная чувствительность или аллергические реакции на компоненты препарата;

известная повышенная чувствительность к белкам мышей или хомячков.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

В литературе описаны случаи артериальной гипотензии, крапивницы и стеснения в грудной клетке в связи с реакциями повышенной чувствительности у пациентов, получавших лечение концентратами антигемофильного фактора. При развитии серьезных анафилактических реакций требуется немедленное экстренное лечение с применением реанимационных мероприятий, таких как введение эпинефрина и кислорода.

Исследований влияния Когенэйта^® ФС на репродуктивную функцию у животных не проводилось. Также неизвестно, способен ли Когенэйт^® ФС причинять вред плоду в случае введения этого препарата беременной женщине или негативно влиять на способность к воспроизводству. Во время беременности и в период лактации Когенэйт^® ФС следует применять только при наличии абсолютных показаний.

Наиболее частой нежелательной реакцией на введение препарата Когенэйт^® ФС являлось образование антител, нейтрализующих фактор VIII (преимущественно у пациентов, ранее не леченных препаратами фактора VIII, или получавших минимальное лечение).

Частота побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто — ≥1/10 (≥10%); часто — ≥1/100 и <1/10 (≥1%, <10%); нечасто — ≥1/1000 и <1/100 (≥0,1%, <1%), редко — ≥1/10000 и <1/1000 (≥0,01%, <0,1%). Частота неизвестна указано для нежелательных эффектов, выявленных в процессе постмаркетинговых наблюдений, для которых не удается надежно оценить частоту или установить причинную связь с приемом препарата.

Со стороны крови и лимфатической системы: ингибирование фактора VIII. Очень часто — выявлено у пациентов, которые не получали лечение препаратами фактора VIII ранее, или лечение которых было минимальным; нечасто — выявлено у пациентов, получавших препараты фактора VIII ранее.

Общая патология и изменения в месте введения: часто — реакции в месте введения препарата; частота неизвестна — фебрильная реакция при инфузии.

Со стороны иммунной системы: часто — кожные реакции гиперчувствительности (включая крапивницу, зуд, сыпь); частота неизвестна — системные реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции, тошноту, отклонение АД от нормы, головокружение).

Со стороны нервной системы: частота неизвестна — дисгевзия (необычный привкус во рту).

Не известно.

В/в, с использованием специального прилагаемого оборудования. В каждом флаконе Когенэйта^® ФС содержится обозначенный на этикетке уровень активности рекомбинантного фактора VIII в МЕ, определяемый методом одностадийного анализа. После приготовления раствор должен быть введен в течение 3 ч. Для введения рекомендуется использовать прилагаемую систему.

Общий подход к лечению и оценка эффективности терапии

Указанные ниже дозировки приведены в качестве общего руководства. Следует подчеркнуть, что доза Когенэйта^® ФС, необходимая для восстановления гемостаза, должна подбираться индивидуально, в зависимости от нужд пациента, выраженности дефицита, интенсивности кровотечения, наличия ингибиторов и желаемого уровня фактора VIII. Часто бывает необходимо отслеживать ход терапии посредством анализов, определяющих уровень фактора VIII. Клинический эффект фактора VIII является наиболее важным в оценке эффективности лечения. Для достижения удовлетворительного клинического результата может потребоваться введение большей дозы фактора VIII, чем было рассчитано. Если после введения рассчитанной дозы не удается обеспечить ожидаемую концентрацию фактора VIII или контролировать кровотечение, у больного следует подозревать присутствие циркулирующего ингибитора к фактору VIII. Его наличие и количество (титр) должно быть подтверждено соответствующими лабораторными тестами. При наличии ингибитора требуемая доза фактора VIII у разных пациентов может существенно варьировать, и оптимальная схема лечения определяется только исходя из клинического ответа.

Некоторые пациенты с низкими титрами ингибиторов (<10 Бетезда единиц) могут успешно лечиться препаратами фактора VIII без анамнестического повышения титра ингибиторов. Для обеспечения адекватного ответа необходимо проверять уровень фактора VIII и клинический ответ на лечение. Пациентам с анамнестическим ответом на лечение фактором VIII и/или с более высокими титрами ингибиторов может потребоваться использование альтернативных лекарственных средств, таких как концентраты комплекса фактора IX, антигемофильный фактор (свиной), рекомбинантный фактор VIIа или антиингибиторный комплекс свертывания крови.

Расчет дозировки

Процентное повышение уровня фактора VIII in vivo можно оценить, умножив дозу Когенэйта^® ФС антигемофильного фактора (АГФ) (рекомбинантного) в расчете на кг массы тела (МЕ/кг) на 2%/МЕ/кг. Этот метод расчета основан на клинических данных о применении полученных из плазмы и рекомбинантных продуктов АГФ^7–9 и иллюстрируется на следующих примерах:

Ожидаемый % повышения фактора VIII = (количество введенных единиц × 2%/МЕ/кг) : масса тела (кг)

Пример расчета дозы для взрослого массой 70 кг: (1400 МЕ × 2%/МЕ/кг) : 70 кг = 40%

или:

Требуемая доза (МЕ) = (масса тела (кг) × желаемый % повышения фактора VIII) : 2%/МЕ/кг

Пример расчета дозы для ребенка весом 15 кг: (15 кг × 100%) : 2%/МЕ/кг = требуется 750 МЕ

Доза, необходимая для достижения полноценного гемостаза, определяется типом и тяжестью геморрагического эпизода, согласно следующим общим рекомендациям:

Профилактика

Концентраты АГФ могут также вводиться на регулярной основе для профилактики кровотечений.

Приготовление препарата, его введение и все манипуляции с системой для введения препарата должны выполняться предельно внимательно. Когенэйт ФС с адаптером для флакона представляет собой безыгольную систему, которая позволяет предупреждать травмы в результате уколов иглой во время приготовления раствора. При повреждении кожи иглой, загрязненной кровью, могут передаваться вирусы различных инфекций, в т.ч. ВИЧ (СПИДа) и гепатита. В случае травмы следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Иглы необходимо помещать в прилагаемые контейнеры сразу же после использования, все приспособления для приготовления и введения препарата, включая остатки приготовленного раствора Когенэйта^® ФС, следует выбрасывать в соответствующий контейнер.

Приготовление раствора

1. Тщательно вымыть руки теплой водой с мылом.

2. Согреть в руках закрытый флакон и шприц до комнатной температуры (не выше 37 °C).

3. Удалить с флакона защитный колпачок (А). Продезинфицировать спиртом резиновую пробку, стараясь не дотрагиваться до резиновой пробки руками.

4. Поставить флакон с препаратом на твердую нескользкую поверхность. Снять бумажное покрытие с пластикового картриджа адаптера для флакона. Не вынимать адаптер из пластикового картриджа. Взять картридж с адаптером, поместить его на флакон с препаратом и сильно прижать (В). Адаптер защелкнется на крышке флакона. Не снимать картридж с адаптера на этом этапе.

5. Осторожно открыть блистерную упаковку шприца, отогнув до середины бумажное покрытие. Вынуть предварительно заполненный шприц с растворителем. Взяв стержень поршня за верхнюю насадку, достать его из упаковки. Стараться не касаться сторон и резьбы стержня поршня. Держа шприц прямо, взять поршень за верхнюю насадку и присоединить стержень, плотно вкрутив его по часовой стрелке в пробку с резьбой (С).

6. Взяв шприц за корпус, отломить с кончика шприца крышку (D). Следить за тем, чтобы кончик шприца не соприкасался с рукой или любой другой поверхностью. Отложить шприц до следующей манипуляции.

7. Теперь снять картридж адаптера и выбросить его (Е).

8. Присоединить предварительно заполненный шприц, поворачивая его по часовой стрелке, к нарезному адаптеру флакона (F).

9. Ввести растворитель, медленно нажимая на стержень поршня (G).

10. Осторожно вращать флакон, пока все вещество не растворится (Н). Не встряхивать флакон. Убедиться в том, что порошок полностью растворился. Не использовать раствор, если он мутный или содержит видимые частицы.

11. Набрать раствор в шприц, удерживая флакон за край над адаптером флакона и шприцем (I), а затем медленно и плавно оттянуть стержень поршня. Убедиться в том, что все содержимое флакона набрано в шприц.

12. Не меняя положения поршня, вынуть шприц из адаптера флакона (последний должен оставаться присоединенным к флакону). Присоединить шприц к прилагаемой системе для введения препарата и ввести раствор в/в (J).

Примечание: следовать инструкциям по использованию прилагаемой инфузионной системы.

13. Если больному требуется ввести более одного флакона, приготовить раствор в каждом флаконе с помощью прилагаемого шприца с растворителем, а затем соединить растворы в более крупном шприце (не прилагается) и ввести препарат в обычном порядке.

14. Парентеральные ЛС, если это позволяют раствор и контейнер, перед введением должны внимательно осматриваться на предмет наличия посторонних частиц или изменения цвета.

Скорость введения определяется в соответствии с индивидуальной реакцией больного. Как правило, введение всей дозы в течение 5–10 мин и даже быстрее, переносится хорошо.

Симптомы передозировки не известны.

Когенэйт^® ФС предназначен для лечения эпизодов кровотечения, обусловленных дефицитом фактора VIII. Наличие этого дефицита должно быть установлено до введения Когенэйта ФС.

Когенэйт^® ФС не содержит фактора Виллебранда, поэтому не показан для лечения болезни Виллебранда. При введении Когенэйта^® ФС с помощью устройств центрального венозного доступа возможно развитие инфекций, связанных с использованием катетера. Связи между возникновением инфекций и самим препаратом Когенэйт^®ФС не установлено. Во время лечения больных гемофилией А возможно образование циркулирующих нейтрализующих антител к фактору VIII. Ингибиторы особенно часто появляются в первые годы лечения у детей раннего возраста, страдающих тяжелой формой гемофилии, или у тех больных, которые ранее получили ограниченное количество фактора VIII. Однако появление ингибиторов может иметь место в любой момент в процессе лечения пациента с гемофилией А. Больные, получающие лечение любым препаратом АГФ, в т.ч. Когенэйтом ФС, нуждаются в тщательном мониторинге с целью выявления возможных антител к фактору VIII посредством надлежащего клинического наблюдения и лабораторньгх исследований в соответствии с рекомендациями Центра по лечению больных гемофилией.

В клинических исследованиях препарат Когенэйт^® применяли для лечения эпизодов кровотечений у 60 пациентов, которые не получали лечение ранее, и педиатрических пациентов, получивших минимальное лечение (не более 4 дней). У 9 (15%) из 60 пациентов отмечалось появление ингибиторов: у 6 (10%) из 60 пациентов титр данных антител был выше 10 единиц Бетезды, а у 3 из 60 (5%) пациентов — ниже 10 единиц Бетезды. Среднее количество дней лечения на момент выявления ингибиторов составило 9 дней (диапазон — от 3 до 18 дней). 4 из 5 пациентов, не достигших 20 дней лечения к концу исследования, накопили более 20 дней лечения в период последующего наблюдения после исследования. У одного из этих 4 пациентов было выявлено появление ингибирующих антител (низкий титр). Пятый пациент выбыл из наблюдения.

В клинических исследованиях с участием 73 пациентов, получавших лечение ранее (продолжительностью более 100 дней), за время четырехлетнего наблюдения образования новых ингибиторов выявлено не было.

В пострегистрационных исследованиях препарата Когенейт^® с участием более 1000 пациентов в подгруппе ранее не леченных или получавших минимальное лечение (менее 20 дней) больных появление ингибирующих антител отмечалось менее чем у 11% пациентов. У менее чем 0,2% пациентов, получавших лечение ранее, появились новые ингибиторы. Согласно данным доступных регистров, вероятность образования ингибирующих антител к препаратам фактора VIII у ранее не леченных пациентов с тяжелой формой гемофилии А составляет от 28 до 38%.

Образование антител к белкам мышей и хомячков. В ходе клинических исследований у всех пациентов проводились анализы на предмет выявления сероконверсии в отношении белков мышей и хомячков. После начала лечения специфических антител к этим белкам не выработалось ни у одного из пациентов, и никаких серьезных аллергических реакций, связанных с животными белками, на фоне инфузий rFVIII-FS не отмечалось. Несмотря на это, пациенты должны быть предупреждены о возможности развития реакции повышенной чувствительности к белкам мышей и/или хомячков в виде крапивницы, локализованной или генерализованной уртикарной сыпи, свистящего дыхания и артериальной гипотензии. В этих случаях пациентам следует рекомендовать прекратить использование препарата и обратиться к лечащему врачу.

Применение в педиатрии. Когенэйт^® ФС подходит для лечения детей. Исследования безопасности и эффективности проводились с участием предварительно не получавших лечения и получавших минимальное лечение педиатрических пациентов.

Применение у пожилых пациентов. Клинические исследования Когенэйта ФС не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы можно было определить, отличается ли их ответ на лечение от ответа более молодых пациентов. Как и для любых пациентов, получающих Когенэйт^® ФС, дозу для пожилых пациентов требуется подбирать индивидуально.

Онкогенность, мутагенность. Проведенный in vitro анализ мутагенного потенциала rFVIII в дозах, значительно превышающих максимальную терапевтическую дозу, не выявил обратной мутации или хромосомных аберраций. Исследование rFVIII in vivo на животных с использованием доз, в 10–40 раз превышающих ожидаемый терапевтический максимум, также показало, что rFVIII не обладает мутагенным потенциалом. Долгосрочных исследований на предмет канцерогенного потенциала с использованием животных не проводилось.

Сердечно-сосудистые заболевания. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или имеющих факторы риска их развития после нормализации тромбообразования при лечении препаратом фактора VIII риск возникновения осложнений со стороны ССС может быть таким же, как и у пациентов, не страдающих гемофилией.

Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций. Не выявлено.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 250, 500, 1000, 2000 МЕ. Во флаконах прозрачного бесцветного стекла гидролитического типа I, укупоренных пробкой резиновой под обкатку колпачком алюминиевым, покрытым пластиковым защитным колпачком.

Растворитель. По 2,5 мл воды для инъекций для препарата в дозироквах 250, 500 и 100 МЕ и по 5 мл воды для инъекций для препарата в дозировке 2000 МЕ в предварительно заполненном шприце из бесцветного прозрачного стекла гидролитического типа I с плунжером и верхней крышкой из эластомера. По 1 предварительно заполненому шприцу в блистере (ПВХ/бумага).

По 1 адаптеру для флакона в блистере (ПВХ/бумага). По 1 устройству для в/в введения в блистере (ПВХ/бумага). 1 флакон с препаратом, 1 блистер с предварительно заполненным шприцем с растворителем, 1 блистер с адаптером для флакона, 1 блистер с устройством для в/в введения помещают в картонную пачку.

Байер Хелскэр ЛЛС.

800 Дуайт Уэй, Беркли, Калифорния СА, 94701, США.

Bayer Healthcare LLC.

800 Dwight Way, Berkeley, CA 94701, USA.

Дополнительную информацию можно получить по адресу:

107113, Москва, 3-я Рыбинская ул., 18, стр. 2.

Тел.: (495) 231-12-00; факс: (495) 231-12-02.

www.bayerscheringpharma.ru.

По рецепту.

Хранить в недоступном для детей месте.